Фармакокинетика местных анестетиков

Структурные изменения в молекуле существенно влияют на физико-химические свойства ЛС, которые контролируют мощность и токсичность местного анестетика. Жирорастворимость — важная определяющая анестетической мощности. Изменения или ароматической, или аминной части местного анестетика могут изменять жирорастворимость и, следовательно, анестетическую мощность. Кроме того, удлинение промежуточного звена приводит к увеличению анестетической мощности до тех пор, пока оно не достигнет критической длины, после которой мощность обычно снижается. Повышение степени связывания с белками приводит к увеличению продолжительности местной анестетической активности. Так, добавление бутиловой группы к ароматическому остатку эфирного местного анестетика прокаина повышает жирорастворимость и способность связываться с белком.Таким путем был получен тетракаин, который отличается высокой активностью и большой продолжительностью действия. Таким образом, выраженность основного фармакологического действия местных анестетиков зависит от их жирорастворимое, способности связываться с белками плазмы, а также рКа.

Жирорастворимость. Высокожирорастворимые ЛС легко пенетрируют клеточную мембрану. В основном наиболее жирорастворимые местные анестетики являются более мощными и обладают большей продолжительностью действия. Связывание с белками. Увеличенная продолжительность анестетического действия коррелирует с высокой способностью задерживаться в плазме. Хотя связывание с протеином уменьшает количество свободного ЛС, которое способно к диффузии, оно обеспечивает депонирование ЛС для сохранения местной анестезии. Кроме того, связывание большей массы активного ЛС с белками плазмы крови уменьшает вероятность проявления системной токсичности местного анестетика. Константа диссоциации. Степень ионизации играет большую роль в распределении ЛС и во многом определяет выраженность его основного фармакологического действия, т.к. только неионизированные формы его легко проходят через клеточные мембраны. Степень ионизации вещества зависит от природы этого вещества, рКа и рН среды, в которой оно находится. рКа ЛС — это то значение рН, при котором 50% ЛС находится в ионизированной форме. Слабое основание больше ионизируется в кислом растворе, поэтому снижение рН повысит ионизацию основания. Местные анестетики — это слабые основания со значениями рКа от 7,6 до 8,9. Местные анестетики со значением рКа, близким к физиологическому рН (7,4), представлены в растворе большей концентрацией неионизированной формы молекул, чем местные анестетики с более высоким рКа. ЛС с высоким рКа будут больше диссоциировать при физиологическом значении рН, и поэтому имеется меньше неио-низированного ЛС, способного пенетрировать нервный футляр и мембрану. Именно поэтому местные анестетики со значениями рКа, близкими к физиологическим значениям рН, проявляют тенденцию к более быстрому началу действия.