Фармакокинетика бензодиазепинов

В соответствии с длительностью элиминации из организма БД подразделяются на 3 группы. К ЛС с длительным Т1/2 относятся хлордиазепоксид, диазепам, медазепам, нитразепам, феназепам, флуразепам, алпразолам. Среднюю продолжительность элиминации имеют оксазепам, лоразепам, флунитразепам. Наиболее короткий Т1/2 имеют мидазолам, триазолам и темазепам. БД могут вводиться внутрь, ректально, в/м или в/в. Все БД являются жирорастворимыми соединениями. При приеме внутрь табле-тированных форм они хорошо и полностью всасываются, преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Их биодоступность составляет 70—90%. Мидазолам в виде инъекционного раствора хорошо всасывается из ЖКТ при приеме внутрь, что имеет значение в детской практике. Мидазолам быстро всасывается и при ректальном введении и в течение 30 мин достигает максимальной плазменной концентрации. Его биодоступность при этом пути введения приближается к 50%. За исключением лоразепама и мидазолама, всасываемость БД из мышечной ткани неполная и неравномерная и из-за необходимости использовать растворитель связана с развитием местных реакций при в/м введении. В практике анестезиологии и интенсивной терапии предпочтителен в/в путь введения БД. Диазепам и лоразепам в воде нерастворимы. В качестве растворителя используется пропиленгликоль, который ответственен за местные реакции при введении ЛС. Имидазольное кольцо мидазолама придает ему стабильность в растворе, быстрый метаболизм, наибольшую жирорастворимость, а также растворимость в воде при низком рН. Мидазолам специально приготовляется в кислотном буфере с рН 3,5, т.к. раскрытие имидазольного кольца зависит от рН: при рН 4 кольцо закрывается и ЛС становится жирорастворимым. Водорастворимость мидазолама не требует использования органического растворителя, вызывающего боль при в/в введении и препятствующего всасыванию при в/м инъекции. В системном кровотоке БД, за исключением флумазенила, выраженно связываются с белками плазмы. Молекулы БД относительно малы и обладают высокой жирорастворимостью при физиологическом рН. Это объясняет достаточно высокий объем распределения и их быстрый эффект на ЦНС. Максимальные концентрации ЛС в системном кровотоке достигаются через 1— 2 ч. Благодаря большей растворимости в жирах при в/в введении мидазолам и диазепам имеют более быстрое начало действия, чем лоразепам. Но скорость установления равновесной концентрации мидазолама в эффекторной зоне головного мозга значительно уступает таковому у тиопентала натрия и пропофола. Начало и продолжительность действия одиночной болюсной дозы БД зависят от их растворимости в жирах. Подобно началу действия, продолжительность эффекта также связана с жирорастворимостью и концентрацией ЛС в плазме. Связывание БД с белками плазмы параллельно их растворимости в жирах, т.е. высокая жирорастворимость увеличивает связывание с белками. Высокая степень связывания с белками ограничивает эффективность гемодиализа при передозировке диазепама. Длительный Т1/2 в фазе элиминации диазепама объясняется его большим объемом распределения и медленной экстракцией в печени. Более короткий по сравнению с диазепамом Т1/2 3 лоразепама объясняется его меньшей жирорастворимостью и меньшим объемом распределения. У пожилых и пациентов с нарушением функции печени Т1/2 может значительно увеличиваться. Особенно существенно увеличение Т1/2 при высоких равновесных концентрациях БД, создаваемых при постоянной инфузии с целью седации. Объем распределения повышен у пациентов с ожирением. В начале ИК концентрация БД в плазме снижается, а после окончания — увеличивается. Подобные изменения связаны с перераспределением состава жидкости из аппарата в ткани, изменением доли не связанной с белком фракции ЛС. В результате Т1/2 БД после процедуры ИК удлиняется. Элиминация БД во многом зависит от скорости биотрансформации, которая происходит в печени. БД метаболируются двумя главными путями: микросомальным окислением или связыванием с образованием более водорастворимых глюкуронидов. Преобладание одного из путей биотрансформации клинически важно, поскольку окислительные процессы могут изменяться под влиянием внешних факторов, а конъюгация от этих факторов менее зависима.