Степень модуляции ГАМК-рецептора

Сон близок к физиологическому с характерными для него ЭЭГ-фазами. Наибольшая плотность бензодиазепиновых рецепторов представлена в коре мозга, гипоталамусе, мозжечке, гиппокампе, обонятельной луковице, черной субстанции и нижнем бугорке; меньшая плотность обнаружена в полосатом теле, нижней части ствола мозга и спинном мозге. Степень модуляции ГАМК-рецептора ограниченна, что определяет довольно высокую безопасность применения БД. Преимущественная локализация ГАМКА-рецепторов в ЦНС определяет минимальные эффекты ЛС за ее пределами. Выделяют 3 типа лигандов, воздействующих на бензодиазепиновый рецептор: агонисты, антагонисты и инверсированные агонисты. Действие агонистов описано выше. Агонисты и антагонисты связывают одни и те же участки рецептора, формируя различные обратимые связи с ним. Антагонисты занимают рецептор, но не обладают собственной активностью и поэтому блокируют действие и агонистов, и инверсированных агонистов. Инверсированные агонисты снижают тормозящее влияние ГАМК, что приводит к возникновению тревоги и судорог. Существуют также эндогенные агонисты с бензодиазепинопо-добными свойствами. БД различаются по эффективности в отношении каждого фармакологического действия, зависящей от сродства, стерео-специфичности и интенсивности связывания с рецептором.

Сила лиганда определяется его сродством с бензодиазепиновым рецептором, а продолжительность эффекта — скоростью удаления ЛС с рецептора По силе своего гипнотического действия БД располагаются в следующем порядке, лоразепам > мидазолам > флунитразепам > диазепам. Большинство БД в отличие от всех других седативно-гипнотических средств имеют специфический рецепторный антагонист — флумазенил. Он относится к группе имидобензодиазепинов. При структурном сходстве с основными БД фенильная группа у флумазенила замещена карбонильной. Как конкурентный антагонист, флумазенил не вытесняет агонист из рецептора, а занимает рецептор в момент отделения от него агониста. В связи с тем что период связи лиганда с рецептором длится до нескольких секунд, происходит динамическое обновление связи рецептора с агонис-том или антагонистом. Рецептор занимает тот лиганд, который имеет большее сродство с рецептором и чья концентрация выше. Аффинность флумазенила к бензодиазепиновому рецептору чрезвычайно высока и превышает таковую для агонистов, особенно диазепама. Концентрация ЛС в зоне рецептора определяется используемой дозой и скоростью его элиминации.