Гидрофобные липидные группы

Гидрофобные липидные группы направлены, в центр мембраны. В мембрану включены большие молекулы протеина. Некоторые из них несут структурную функцию, другие активны и функционируют как энзимы, рецепторы для гормонов и ЛС или как каналы для движения ионов из клетки и внутрь ее. Для реализации эффектов местных анестетиков наиболее важны эти протеиновые ионные каналы. Каждый имеет пору, через которую движутся ионы. Существует несколько различных типов фильтров, которые делают канал специфичным для определенного иона. Эта специфичность может быть основана на диаметре поры, или на электростатических свойствах канала, или на том и другом. Многие каналы еще имеют ворота, которые регулируют движение ионов через них. Это связано с сенсорным механизмом, который вызывает структурные изменения в протеине, сопровождающиеся открытием или закрытием ворот. Местные анестетики вызывают снижение проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия, так что, хотя потенциал покоя и пороговый потенциал сохраняются, имеется заметная депрессия скорости деполяризации мембраны, делающая ее недостаточной для достижения порогового потенциала. Поэтому распространение потенциала действия не происходит, развивается блок проводимости. Было установлено, что повышение проницаемости для натрия связано с деполяризацией клеточной мембраны и обеспечивается открытием в ней ворот или пор. Выходу натрия из клетки через поры препятствует излишек ионов кальция. Открытие натриевого канала объясняют перемещением кальция во внеклеточную жидкость в процессе деполяризации. В состоянии покоя ионы кальция способствуют тому, что канал остается закрытым.

На этих представлениях основана гипотеза, по которой местные анестетики конкурируют с ионами кальция за размещение в натриевом канале, т.е. они конкурируют с кальцием за рецептор, который контролирует проницаемость мембраны для ионов натрия. Точный механизм действия местного анестетика до настоящего времени составляет предмет дискуссии. Обсуждаются три основных механизма блокады нервного проведения, вызываемой этими ЛС: рецепторная теория, согласно которой местные анестетики взаимодействуют с рецепторами натриевых каналов нервной мембраны, блокируя проводимость по нерву; теория расширения мембраны допускает, что местные анестетики вызывают расширение нервной мембраны, сдавливают натриевые каналы, посредством чего блокируют нервную проводимость; теория поверхностного заряда основывается на том, что липофильная порция местного анестетика связывается с гидрофильным звеном окончания нервной мембраны. Это обеспечивает превышение положительного заряда, так что возрастает трансмембранный потенциал. Приближающийся импульс способен снизить потенциал до пороговых уровней, и возникает блок проводимости. Многие биотоксины, фенотиазины, Р-бло-каторы и некоторые опиоиды способны блокировать натриевые каналы в условиях их аппликации in vitro. Но только местные анестетики используются в клинической практике для блокады нервной проводимости, поскольку они способны пенетрировать нервную оболочку и относительно свободны от местной и системной токсичности. Основу механизма действия этих ЛС составляет их химическое поведение в растворе. Все клинически используемые местные анестетики имеют общие структурные элементы: ароматическое кольцо и аминную группу, соединенные промежуточной цепочкой. Помимо блокады проведения болевых импульсов местные анестетики обладают клинически значимыми сопутствующими эффектами на ЦНС, ССС и нервно-мышечную передачу.