Продолжительность эффекта

Продолжительность эффекта большинства в/в гипнотиков во многом зависит от введенной дозы и определяется скоростью перераспределения из мозга и крови в другие ткани. Фармакокинетика пропофола при использовании различных доз описывается с помощью двух-или трехсекторной модели независимо от величины введенного болюса. При использовании двухкамерной модели начальный Т1/2 пропофола в фазе распределения составляет от 2 до 8 мин, Т1/2 в фазу элиминации — от 1 до 3 ч. Трехсекторная кинетическая модель представляется трехэкспоненциальным уравнением и включает первичное быстрое распределение, медленное перераспределение, межсекторное распределение, учитывая неизбежную кумуляцию ЛС. Т1/2 пропофола в начальной быстрой фазе распределения варьирует от 1 до 8 мин, в медленную фазу распределения — 30— 70 мин, а в фазу элиминации колеблется от 4 до 23 ч. Этот более длительный Т1/2 в фазе элиминации более точно отражает медленное возвращение ЛС из слабопер-фузируемых тканей в центральный сектор для последующей элиминации. Но на скорость пробуждения это не влияет. При продленной инфузии важно учитывать контекст-чувствительный Т1/2 ЛС. Объем распределения пропофола сразу после инъекции не очень высок и составляет примерно 20—40 л, но в равновесном состоянии он увеличивается и колеблется от 150 до 700 л у здоровых добровольцев, а у пожилых может достигать 1900 л.

ЛС присущ высокий клиренс из центрального сектора и медленный возврат из плохо перфузируемых тканей обратно. Основной метаболизм происходит в печени, где пропофол образует водорастворимые неактивные метаболиты. В неизмененном виде с калом выводится до 2%, с мочой — менее 1% Л С. Пропофол характеризуется высоким общим клиренсом, превышающим печеночный кровоток, что свидетельствует о внепеченочных путях метаболизма. Таким образом, раннее окончание снотворного эффекта пропофола обусловлено быстрым распределением в большой объем фармакологически неактивных тканей и интенсивным метаболизмом, опережающим его медленное поступление обратно в центральный сектор. На фармакокинетику пропофола влияют такие факторы, как возраст, пол, сопутствующие заболевания, масса тела, совместно используемые ЛС. У пожилых пациентов объем центральной камеры и клиренс пропофола ниже, чем у взрослых. У детей, напротив, объем центральной камеры больше, а клиренс выше при расчете на массу тела. Таким образом, у пожилых пациентов дозы пропофола должны быть снижены, а у детей — увеличены. Хотя следует отметить, что данные об изменении индукционных доз пропофола у пожилых не столь убедительны, как в случае применения БД. У женщин значения объема распределения и клиренс выше, хотя Т1/2 не отличается от такового у мужчин. При заболеваниях печени увеличиваются объем центральной камеры и объем распределения пропофола, в то время как Т1/2 слегка удлинен, а клиренс не изменяется. Снижая печеночный кровоток, пропофол может замедлять свой собственный клиренс. Но более важно его влияние на собственное перераспределение между тканями путем снижения СВ. Следует учитывать, что при использовании аппарата ИК увеличивается объем центральной камеры, а значит, и требуемая первоначальная доза ЛС. Влияние опиоидов на кинетику пропофола во многом противоречиво и индивидуально. Есть данные о том, что одиночный болюс фентанила не изменяет фармакокинетику пропофола. По другим данным, фентанил может уменьшать объем распределения и общий клиренс пропофола, а также уменьшать потребление пропофола легкими. Как видно из рис. 3.4, время снижения концентрации пропофола вдвое после 8-часовой инфузии составляет менее 40 мин. А в связи с тем что при клинически используемых темпах инфузии для пробуждения обычно требуется снижение концентрации пропофола менее чем на 50% от концентраций, необходимых для поддержания анестезии или седации, восстановление сознания происходит быстро даже после продолжительных инфузии. Таким образом, наряду с этомидатом пропофол лучше других гипнотиков подходит для продленной инфузии с целью анестезии или седации. Этомидат вводится только в/в, после чего быстро распределяется в организме, на 75% связываясь с белками плазмы. Жирорастворимость ЛС умеренная, при физиологическом значении рН крови ЛС имеет низкую степень ионизации. Объем распределения в равновесном состоянии большой и колеблется от 2,5 до 4,5 л/кг. Кинетика этомидата лучше описывается трехсекторной моделью. В фазу начального распределения Т1/2 равен примерно 2,7 мин, в фазе перераспределения — 29 мин, а в фазе элиминации — 2,9—3,5 ч. Метаболизм этомидата происходит в печени, в основном эстеразным гидролизом до соответствующей карбоксильной кислоты, а также путем N-деалкилирования. Гипотермия и снижение печеночного кровотока могут в значительной степени замедлять метаболизм этомидата. Благодаря интенсивному метаболизму печеночный клиренс довольно высокий. Общий клиренс этомидата примерно в 5 раз выше, чем тиопентала натрия. Около 2—3% ЛС выводятся в неизмененном виде почками, остальное количество выводится в виде метаболита с мочой и желчью.