Фармакологическая активность метаболитов

Метаболиты могут иметь фармакологическую активность и при этом обладать свойствами основного лекарства и усиливать эффект. Клинически важное значение имеют активные метаболиты верапамила, пропранолола, изосорбида-динитрата, которые усиливают основной фармакологический эффект ЛС. Клиническое значение активных метаболитов связано не только с тем, насколько они активны по сравнению с основным ЛС, но и с особенностями их фармакокинетики, в частности с клиренсом и Т1/2. Метаболиты могут обладать другими фармакологическими свойствами и даже вызывать токсические реакции. Так, например, метаболиты лидокаина, образующиеся при пероральном применении ЛС, хотя и обладают антиаритмической активностью, но проявляют токсические свойства и вызывают судороги. Выявление весьма токсических свойств метаболитов метоксифлурана было причиной исключения этого достаточно популярного анестетика из клинического использования. Под влиянием цитохрома Р450 печени метоксифлуран окисляется до фторида b щавелевой кислоты.

Даже щавелевая кислота обладает нефротоксичностью, но именно ион фтора приводит к развитию тяжелой полиурической почечной недостаточности. Причем при ожирении и в пожилом возрасте метаболизм и токсичность метоксифлурана усиливаются. Зависимость фармакокинетики от дозы и времени. В норме концентрация ЛС в плазме крови и его экскреция определяются вводимой дозой. В этом случае фармакокинетика носит линейный, или дозонезависимый, характер. При превышении дозы ЛС или изменении скорости его введения соотношение между концентрацией в плазме крови и экскрецией может меняться. Такая фармакокинетика является нелинейной, или дозозависимой. Дозозависимая фармакокинетика. Изменение дозы ЛС может повлечь за собой изменения основных этапов фармакокинетики: абсорбции, биодоступности, объема распределения, почечного клиренса, метаболизма. Дозозависимая абсорбция сопровождается изменением скорости и полноты всасывания лекарства, в результате чего изменяется также биодоступность. Дозозависимая абсорбция определяется тремя факторами: п растворимостью лекарственной формы в ЖКТ; насыщаемостью механизмов, участвующих в переносе ЛС через мембрану кишечной стенки; насыщаемостью печеночного метаболизма при первом прохождении через печень. Во всасывании лекарств в ЖКТ помимо процессов диффузии и фильтрации участвуют активные транспортные системы. Однако активность этих систем не безгранична и насыщаема. Поэтому при увеличении доз некоторых лекарств, абсорбция которых осуществляется путем активного транспорта, может наблюдаться уменьшение их всасывания. Насыщаемость наблюдается и на уровне связывания лекарственных веществ с белками плазмы, а также с тканями. Белки плазмы имеют ограниченное число мест для связывания с ЛС; то же самое можно сказать и о тканях. В результате может наблюдаться концентрационно-зависимое действие ЛС. Так, при повышении доз ЛС, обладающих способностью насыщаемого связывания с белками плазмы, может наблюдаться увеличение Vd. Однако при насыщении тканей увеличение доз таких ЛС будет сопровождаться уменьшением Vd. Экскреция ЛС также может быть концентрационно-зависимой. Это касается не пассивной почечной экскреции, а активной секреции и активной реабсорбции, которые насыщаемы максимальным количеством данного вещества. Активная канальцевая экскреция возрастает прямо пропорционально концентрации лишь до определенного предела. При дальнейшем увеличении плазменной концентрации почечный клиренс ЛС уменьшается. Также насыщаемым является механизм активной канальцевой реабсорбции, но при этом с увеличением концентрации почечный клиренс ЛС резко возрастает, т.к. ЛС перестает реабсорбироваться.